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La mwbgCOX-2, abbreviazione per mwbwcicloossigenasi 2, conosciuta anche come mwcaprostaglandina-endoperossido sintasi 2, è una delle forme mwcqisoenzimatiche della mwcgprostaglandina-endoperossido sintasi, insieme alle altre forme note mwcwCOX-1 e, di più recente scoperta, mwdaCOX-3.

• Storia

• Significato biologico

• Struttura

• Funzione

• Note

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

L'enzima è stato scoperto nel mwea1991 nei laboratori di Daniel Simmons presso la mweqBrigham Young University.cite-ref-xie-1991-1-0[1]

Al contrario della mwgaCOX-1, che è un mwgqenzima costitutivo, quindi sempre presente nell'organismo e necessario per la produzione di derivati dell'mwggacido arachidonico, la COX-2 è sia inducibile, sia costitutiva (a livello di mwgwsistema nervoso centrale, rene e intestino).

La COX-2 è presente in un ristretto numero di tipi mwhqcellulari ed è regolata da specifici eventi stimolatori, rendendo questo enzima responsabile della biosintesi di mwhgprostanoidi coinvolti nell'infiammazione.

È stato evidenziato che l'espressione della COX-2 risulta sovraregolata in molte neoplasie. Per di più, uno dei prodotti dell'azione della COX-2 è la mwiaprostaglandina H2 che è convertita dall'enzima PTGES2 in prostaglandina E2 che sembra coinvolto nella progressione di alcune neoplasie.

La COX-2 esiste come mwjqomodimero, dove ogni mwjgmonomero ha una mwjwmassa molecolare di circa mwka70 kDa. La mwkqstruttura terziaria e mwkgquaternaria è quasi identica a quella della COX-1. Ogni subunità ha tre diversi domini strutturali: un corto mwkwdominio N-terminale simile a quello dell'mwlaEGF; una porzione ad mwlqalfa elica che lega la mwlgmembrana cellulare e un mwlwdominio C-terminale catalitico. Le COX sono mwmaproteine di membrana monotropiche, il cui dominio che lega la membrana è costituito da una serie di α-eliche mwmqamfipatiche con diversi residui mwmgamminoacidici mwmwidrofobici esposto sul lato legante la membrana. Le COX sono enzimi bifunzionali che catalizzano due reazioni chimiche consecutive in siti attivi spazialmente distinti ma meccanicisticamente accoppiati. Sia il sito attivo cicloossigenasico che quello perossidasico sono situati nel dominio catalitico, che costituisce l'80% circa dell'intera proteina. Il dominio catalitico è omologo ad altre perossidasi mammifere come la mwnamieloperossidasi.cite-ref-picot-1994-2-0[2]cite-ref-kurumbail-2001-3-0[3]

È stato trovato che la COX-2 umana funziona come eterodimero conformazionale avendo un monomero catalitico (E-cat) ed un monomero allosterico (E-allo). L'mwsqeme si lega solo al sito perossidasico dell'E-cat mentre i substrati, così come certi inibitori (come il mwsgcelecoxib), legano il sito ciclossigenasico dell'E-cat. L'E-cat è regolata dall'E-allo in un modo che dipende da che ligando è legato ad E-allo. Acidi grassi mwswsubstrati e non-substrati e alcuni inibitori della COX (es. il mwtanaprossene) legano di preferenza il sito COX di E-allo. L'acido arachidonico può legare sia E-cat sia E-allo, ma l'affinità dell'AA per l'E-allo è 25 volte maggiore rispetto a quella per E-cat. Acidi grassi non-substrati possono potenziare o attenuare l'azione degli inibitori delle COX, a seconda dell'acido grasso in questione e dal fatto che l'inibitore leghi l'E-cat o l'E-allo. Alcuni studi suggeriscono che la concentrazione e la composizione del pool di acidi grassi liberi nell'ambiente circostante l'enzima, sia un fattore chiave per l'attività risultante della COX-2 e della sua risposta agli inibitori. Tale fattore è anche noto come "tono FA".cite-ref-dong-2011-4-1[4]

La COX-2 converte l'acido arachidonico (AA) nella prostaglandina endoperossido H2. Le COX sono bersagli dei mwwwfarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e degli inibitori selettivi delle COX-2, i mwxacoxib. La COX-2 è un omodimero di sequenza, nel senso che i due mwxqmonomeri sono caratterizzati dalla stessa mwxgstruttura primaria. Ogni monomero dell'enzima ha un mwxwsito attivo mwyaperossidasico ed uno cicloossigenasico. Le COX catalizzano la conversione dell'AA in prostaglandine in due fasi. Inizialmente due molecole di ossigeno sono aggiunte all'AA a dare la prostaglandina G2 (PGG2), quindi la PGG2 è ridotta a prostaglandina H2 (PGH2) nel sito attivo perossidasico. La PGH2 così prodotta è convertita in altre prostaglandine (es. PGD2, PGE2, PGFmwyq2α), in mwygprostacicline (PGI2) o in mwywtrombossano A2 da mwzaisomerasi tessuto-specifiche.cite-ref-o-banion-1999-5-0[5]

L'acido ellagico è un inibitore della COX-2, sovraespressa in molti tipi di tumori.

cite-note-xie-1991-11. ↑ mwcaWL. Xie, JG. Chipman; DL. Robertson; RL. Erikson; DL. Simmons, mwcqmwcgExpression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing., in mwcwProc Natl Acad Sci U S A, vol.mwda 88, n.mwdq 7, Apr 1991, pp.mwdg 2692-6, mwdwPMID 1849272.

cite-note-picot-1994-22. ↑ mwfqD. Picot, PJ. Loll; RM. Garavito, mwfgmwfwThe X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1., in mwgaNature, vol.mwgq 367, n.mwgg 6460, Jan 1994, pp.mwgw 243-9, mwhaDOI:mwhq10.1038/367243a0, mwhgPMID 8121489.

cite-note-kurumbail-2001-33. ↑ mwjaRG. Kurumbail, JR. Kiefer; LJ. Marnett, mwjqCyclooxygenase enzymes: catalysis and inhibition., in mwjgCurr Opin Struct Biol, vol.mwjw 11, n.mwka 6, Dec 2001, pp.mwkq 752-60, mwkgPMID 11751058.

cite-note-dong-2011-44. mwmgL. Dong, AJ. Vecchio; NP. Sharma; BJ. Jurban; MG. Malkowski; WL. Smith, mwmwmwnaHuman cyclooxygenase-2 is a sequence homodimer that functions as a conformational heterodimer., in mwnqJ Biol Chem, vol.mwng 286, n.mwnw 21, maggio 2011, pp.mwoa 19035-46, mwoqDOI:mwog10.1074/jbc.M111.231969, mwowPMID 21467029.

cite-note-o-banion-1999-55. ↑ mwqqMK. O'Banion, mwqgCyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology., in mwqwCrit Rev Neurobiol, vol.mwra 13, n.mwrq 1, 1999, pp.mwrg 45-82, mwrwPMID 10223523.

Altri progetti

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• citerefbritannica-com(EN) cyclooxygenase-2, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.